Laxative 완하제

완하제 [laxative, 緩下劑]약 | 브리태니커

장 평활근을 자극하거나 대변의 굳기에 영향을 미쳐 배변을 촉진시키는 약.
배변을 자극하는 강도에 따라 완하제·사하제(cathartic)·하제(purgative)·준하제(drastic)로 분류되며, 약의 강도는 때때로 단일약의 용량을 증가시켜도 쉽게 증가된다.

완하제는 그 작용 기전에 따라 몇 가지로 분류된다.

자극제는 장의 근육에 작용하는데, 카스카라 사그라다, 센나, 피마자유, 그리고 페놀프탈레인이 해당된다.

팽창성 설사제는 대변에 수분의 저류를 촉진하여 유동성을 증가시킨다. 여기에는 황산마그네슘(사리염)·산화마그네슘(마그네시아유)·황산나트륨 같은 염류물질과 친수성 콜로이드, 그리고 한천·질경이씨·오얏 등과 같은 비소화성 섬유질이 해당된다.

광유·식물유와 같은 연화제는 부드럽게 하는 작용이 있고,

술포숙신산디옥틸 같은 습윤제는 장 내용물에서 수분의 손실을 방지하는 데 쓰인다.

간단한 장내변비를 치료하기 위해서는 1차적으로 고섬유질 식이요법이 있고 그 다음으로 중요한 것이 완하제의 사용이다.

그외에 완하제는 항문직장이상이나 동맥혈관 질환이 있는 경우 극도의 긴장을 완화시키는 데도 유용하게 쓰인다.

이들 완하제는 병이나 약물치료 때문에 생긴 변비도 완화시키며, 외과수술 전에 장 내용물을 제거하는 데도 쓰인다.

 

완하제 　    하제를 작용기전에 따라 세분하자면 bulk-forming agents, osmotics, stimulants, stool softeners (surfactants), lubricants 등으로 세분할 수 있다. Laxative로 분류되는 것은 아니지만 prokinetics, probiotics, opioid antagonist 등도 변비 환자에 사용되므로 넓은 의미로 여기에 속한다고 볼 수 있다.      Bulk-forming agents (팽창제)로는 processed natural fiber (psyllium husk, Mutacil®, Agio®)와 chemically modified cellulose (methylcellulose), synthetic polymers (polycarbophil, Sylcon®, Welcon®)  등이 해당이 된다. 대장에 이르기까지 분해되지 않는다. 충분한 물과 같이 복용하여야 하며 작용이 나타나기까지 12-24시간 이상이 걸린다. 자체의 친수성에 의해 직접적으로 팽창하여 분변의 용적을 증가시키며, 이것이 장관을 기계적으로 자극하여 운동기능을 향상시키고 내용물의 통과시간을 단축시킨다. natural fiber는 대장 내에서 혐기성 세균에 의해 발효되어 SCFA (short chain fatty acid)를 생성시키게 되는데 이것이 세균의 대사와 성장을 촉진하고, 장관 내 삼투압을 증가시켜 우회적으로도 팽창성을 가중시킬 수 있으며. 장관 운동을 방해하는 bile salts를 희석시키는 역할도 있다.      부작용으로는 팽창에 의해 장관을 기계적으로 막아 버리는 경우가 있을 수 있으므로 이미 대장 내 분변이 많거나 분변매복인 환자에게는 사용하지 않는 것이 좋다. 발효될 때 생겨나는 부산물인 이산화탄소나 수소에 의해 복부팽만이 생기거나 가스배출이 심해질 수 있다. 위통과 시간은 역으로 길어지게 되어 bloating이 생기기도 한다. psyllium은 드물지만 과민반응으로 anaphylactic shock이나 allergic reaction 혹은 천식을 유발할 수도 있고, polycarbophil은 위장관을 통한 칼슘 소실을 증가시킬 수 있다.     Osmotics(삼투제)에는 장관 내에서 잘 흡수되지 않는 삼투성 물질로 작용하여 대장 내의 수분을 증가시킨다.작용 방식에 따라 saline laxative와 hyperosmolar laxative로 나눈다. saline laxative는 양이온(magnesium) 염이나 음이온(phosphate) 염의 형식으로 장관 내에 존재하면서 삼투효과를 내게 된다. 장관 내에서 기능을 하게 되지만 부분적으로 흡수되어 부작용을 만들기도 한다. hyperosmolar laxative는 장내에서 독립적으로 혹은 발효되어 삼투 효과를 내는 것으로 PEG, 비흡수성 다당류가 대표적이다. glycerin (trihydroxy alcohol)도 여기에 속한다. 흡수가 되지 않으므로 부작용이 덜하고 안전하여 소아나 노인에게 추천된다. 마약성 진통제 투여 환자에서의 변비 예방과 치료에도 좋다.          - Saline laxative는 주로 작용하는 곳이 소장이어서 효과가 나타날 때까지 걸리는 시간이 1-3시간으로 비교적 짧으나 효과는 강력하지는 않다. Magnesium제는 CCK의 분비를 자극하여 장 운동을 촉진하는 작용도 있는 것으로 알려져 있다. 부작용으로 과량 사용시에는 hypermagnesemia가 나타날 수 있어 신장기능이 저하되어 있거나 심장에 문제가 있는 노인에 장기간 사용은 금기다. 소아에서는 드물지만 혼수가 나타나기도 한다. -hydroxide (Magmil®, Milk of magnesia in suspension), -oxide, -peroxide,  -carbonate 형식으로 제품화되어 있다.            Phosphate제는 흡수 정도가 상대적으로 더 높아서 hyperphosphatemia 등의 부작용 우려가 더 크다. 그래서 단기간의 세척제로 사용되는 경우가 많지만 이런 용도로도 55세 이상의 연령, 혈량 저하 상태, 활동성 대장염, 신장 기저질환, 그리고 이뇨제, ACE inhibitors, ARBs 및 NSAIDs 등을 투여 중인 환자에게는 처음부터 투여를 제한하도록 권고하고 있다. 관장약으로도 투여가 되는데 반복될 경우 흡수에 의한 부작용에 더하여 직장점막을 자극하여 직장염을 만들 수도 있다. sodium phosphate (Fleet®)로 제품화되어 있다.          - Hyperosmolar laxatives로 비흡수성 다당류에는 lactulose나 lactitol, sorbitol이 있다. 대장에서 자체적으로도 삼투제 역할을 하지만 장내 세균에 의해 발효되어 SCFA를 만들고 이것이 다시 삼투성을 증강시킨다. 경구 투여할 경우 작용까지의 시간은 대체로 48시간 이상이다. 투약 초기의 발효 과정에서 가스 발생이나 복통을 일으키는 경우가 많아 미리 고지해 두는 것이 필요하다. 일시에 과량 투여하면 설사를 일으킬 수도 있으므로 용량을 점진적으로 증가시켜 나가는 것이 좋다. 경구투여가 어렵거나 속효를 필요로 한다면 25-30%의 용액으로 관장을 할 수도 있다. 단맛은 있으나 비흡수성이어서 혈당에 큰 영향은 주지 않으므로 당뇨 환자에도 사용할 수 있다. sorbitol은 효과가 대등하면서 싸다는 유리한 점이 있지만 국내에서는 관장제로만 상품화되어 있다.          PEG는 장관 내에서 흡수되지 않고, 분해되지도 않으므로 다랑을 용액상으로 투여해도 복통이나 복부 팽만을 유발하지 않는다는 장점이 있다. 전해질을 혼합하면 다량 투여에도 수분 중독이나 전해질 이상의 부담도 거의 없다. 다량 투여로 부작용 없이 강력한 효과를 기대할 수 있으므로 일회성의 세척제로 많이 사용된다 (고용량 요법), 소량으로 반복 투여하는 것으로는 변비에 하제로 적용할 수 있다 (저용량 요법). 하제로서 효과는 대등하다지만, 싸다는 점에서는 다당류가 이득이 있고, 순응도와 부작용 측면에서는 PEG가 유리하다. 효과가 나타나기까지는 1-4일이 걸린다. glycerin은 삼투제로 분류가 되지만 작용기전은 상대적으로 불분명하며, 국소제로서만 사용된다    Stimulants(자극제)는 polyphenolic derivatives (bisacodyl, picosulfate, phenolphthalein)와 anthranoids (aloe, senna, cascara)이 있다. 작용 기전은 명확하지는 않으나 대장의 장관신경계에 직접 작용하는 것으로 prostaglandin의 생산을 증가시켜 수분의 흡수를 감소시키고, 동시에 장의 운동성을 증가시키는 것으로 보고 있다. 다른 하제에 비하여 효과가 강력하지만 복통 유발의 부작용이 따라 다닌다. Surfactants도 유사한 작용기전이 있다고 하여 여기에 분류되기도 한다.     자극제들은 복통이나 구토, 전해질 이상과 같은 부작용 외에 장기간 사용하면 장관 신경을 손상시켜(enteric neuropathy) 대장 무력증이나, 하제성 대장(cathartic colon)등을 유발한다고도 하지만 실제 보고된 예는 드물다. 중독 증상에 대한 우려도 있지만 뚜렷한 증거는 없다. 그러나 사용 기간이 길어짐에 따라 tachyphylaxis와 dependency로 용량을 늘이게 되는 현상은 있다. anthranoids는 대장점막 착색, 소변 착색 등의 부작용이 있으나 치명적인 것은 아니고, 발암 작용이 있다고 하나 역시 불분명하다.           -  Polyphenolic derivatives로 주로 사용되는 것은 bisacodyl 이다. 이것은 내인성 효소에 의해 가수분해가 되어 작용을 하므로 경구 투여 후 대개 6-12시간 내에 효과가 나타난다. 따라서 취침 전에 복용하는 것이 좋다. 경직장으로 투여하면 15분에서 1시간 사이에 효과를 낼 수 있다. 위점막을 자극하거나 장 경련을 일으켜 복통, 구토 등을 만들기도 하므로 경구 투여로는 위장이나 소장에서 작용하지 않도록 부수어 먹지 말고, 복용 직후에도 우유나 제산제는 먹지 않도록 한다. 좌제로 투여하면 그런 부담은 없다. picosulfate는 bisacodyl과 유사한 약동학을 가지고 있지만 국내에서는 세척제로만 나와 있다. phenophthalein은 발암작용이 있다고 하여 사용되지 않고 있다.          - Anthranoids는 식물 추출물로서 대장에서 장내세균에 의해 분해되고 활성화되어 작용을 한다. 대장에서 작용하므로 효과 발현까지의 시간은 bisacodyl과 유사하다. 작용은 aloe가 가장 강력하며, 약제가 아닌 형태로도 많이 유통되고 있어 남용의 우려가 있다. 작용이 강력한 만큼 복통 유발도 심하다.                      Stool softener(연화제)는 surfactants(표면활성제)로서 물의 표면장력을 감소시키는 것으로 물과 유지성분이 분변으로 혼합되어 들어가게 하므로 분변의 용적을 확장시키며 표면을 부드럽게 할 수 있다. emollients 라고도 한다. docusate와 dehydrocholic acid (담즙산)이 여기에 해당한다. 소아나 노인에서의 분변매복 현상을 예방하기 위해 주로 사용하며 그 자체로 배변유도 효과는 대단히 좋지는 않다. 장기간 사용하면 수용성 비타민제의 흡수장애를 유발할 수 있다. Castor oil도 분류상 여기에 속하는 것으로 소장에서 ricinoleic acid로 변환되어 작용을 나타내는데 효과가 강력하고 작용까지의 시간이 짧아 유용성이 높기는 하지만 심한 복통을 일으키는 경우가 많아 근래에는 잘 사용되지 않는다.        Lubricants(윤활제)는 mineral oil로 알려져 있는 액상 파라핀이 대표적인 것으로 경구나 경직장 모두 사용이 가능하며 말 그대로 윤활제로서 역할을 한다. 화학적으로 비활성이어서 흡수되거나 분해되지 않으므로 큰 부작용은 없지만 경구 투여하면 기관지 흡입에 의해 심각한 흡입성 폐렴을 일으킬 수 있으므로 자기 전이나 역류성 식도염 등의 문제가 있는 경우에는 피하는 것이 좋다. 분변에서 물이 빠져나가는 것을 억제하여 분변을 부드럽게 하는 연하제로서도 역할을 한다.      Prokinetics는 엄격히 보자면 laxative로 분류하기가 어려운 약물이긴 하지만 변비치료의 보조약물로서 부분적으로 사용되고는 있다. 5-HT4 receptor agonist (serotoninergic enterokinetics)가 대표적이며 장의 연동운동을 증강시키는 역할을 하게 된다. 이 종류로는 먼저 cisapride가 있다. gastroesophageal reflux와 같은 상부 위장관의 운동기능 저하가 주 적응이었지만 이후에 수술 후의 마비성 장폐색이나 chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction과 같은 대장의 운동기능 장애에도 효과가 있는 것으로 확인되면서 만성 변비로도 그 적응이 확장되었다. 그러나 심혈관계에 대한 부작용이 보고가 된 이후로 시장에서 퇴출되고, 같은 계통의 약물로 mosapride (Gasmotin®), itopride (Ganaton®) 등이 대체제로 사용되기는 하였으나 약효가 충분하지 못하다는 문제가 있었다. 이후에 다시 tegaserod maleate (Zelmac®)가 나오면서 IBS-C에 효과가 있는 것으로 관심을 받았으나 역시 심혈관계 부작용으로 사용이 급감하였다. 최근에 prucalopride (Resolor®)가 새롭게 등장하여 변비에는 유의한 효과를 유지하면서도 심혈관계 부작용은 나타나지 않는다고 하여 주목 받고 있다.      Probiotics는 장내에서 유해균의 군집을 억제하여 균종의 분포를 생체에 유익한 쪽으로 개선시킨다는 생체 유익균의 생균 제제이다. 대표적인 유익균으로는 유산균(lactic acid bacteria)이 있다. 변비에 대한 직접적으로 치료 효과 보다는 변비에 이차적인 유해 환경을 개선하여 bloating이나 복통과 같은 부수 증상을 경감시키는 효과에 더 주목한다. 변비치료제로서는 그 효과가 검증되거나 공인된 바는 없다. 유해균의 성장을 제한하거나 유익균의 성장을 촉진시켜 생체에 유익한 영향을 주는 유익영양소- prebiotics와 혼합하여 사용하기도 한다. 유익소로는 비흡수성 다당류가 있다.          이 외에도 motilin receptor agonist로서 erythromycin을 서행성 변비환자에 적용하여 효과를 보았다는 보고도 있지만 상부 위장관과는 달리 대장에는 motilin receptor가 아직 잘 증명이 되지 않고 있으며, 효과가 있었다고 해도 항생제의 일반적인 부작용인 설사 때문에 착시적으로 그렇게 보였을 뿐이라는 해석도 있어 아직 공식 인정 받지는 못하고 있다. opioid receptor antagonist인 methynaltrexone이 opioid의 진통효과를 억제하지 않으면서 그 부작용으로서의 변비에 대해서는 치료 효과가 있는 것으로 인정되고 있으나 다른 기능성 변비에 대한 치료효과는 없는 것으로 되어 있다. prostaglandin analog인 misoprostol(1)과 prosecretory agent인  lubiprostone (Amitiza®), linaclotide(Constella®)도 거론되고 있으나 아직 국내에서 시판되지는 않고 있다. 　  　                                                                       Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2013) 9(4)